szymon jurga neurolog zielona góra

Mysie modele dysfunkcji mitochondriów dostarczyły również ważnych informacji na temat roli białek mitochondrialnych w regulowaniu liczby mitochondrialnej i funkcji, a także sposobu, w jaki zmieniona energetyka mitochondrialna przyczynia się do rozwoju niewydolności serca. Tfam to kodowany jądrowo mitochondrialny czynnik transkrypcyjny niezbędny do biogenezy mitochondrialnej i ekspresji genów. Specyficzne dla serca Tfam. /. u myszy obserwuje się obniżoną wydolność oddechową i mitochondrialny DNA w sercu przed urodzeniem, towarzyszące wysokiej śmiertelności noworodków (118). Zwierzęta, które przeżyły, rozwijają przerost, przechodzą do rozszerzonej kardiomiopatii i zaburzeń przewodzenia i umierają w wieku 4 miesięcy. Co ciekawe, dysfunkcji serca towarzyszy przemiana metaboliczna z FAO w utlenianie glukozy (119). Translokatory nukleotydów adeninowych (MRS) to białka błon mitochondrialnych zaangażowane w transport cytoplazmatycznego ADP w zamian za mitochondrialny ATP, więc mitochondria z niedoborem Ant mają zmniejszoną zdolność do fosforylacji na poziomie substratu. Myszy skierowane na gen Ant1, izoformę wyrażoną w mięśniu sercowym / szkieletowym, pomimo zmniejszonej liczby mitochondriów wykazują obniżoną zależną od ADP szybkość oddychania w sercu i mięśniu szkieletowym (120, 121). Proliferacja mitochondrialna jest prawdopodobnie kompensacyjną odpowiedzią na niedobór energii komórkowej, ale uważa się, że przyczynia się do progresywnego przerostu serca, który rozwija się u tych myszy (121, 122). Uważa się, że niedobór ATP jest główną przyczyną obserwowanej patofizjologii, ale modele te również potwierdzają rolę mitochondrialnych ROS w pośredniczeniu w uszkodzeniu komórek (123). Chociaż dokładne obrażanie komórek wciąż nie jest znane, te modele genetyczne wykazują, że dysfunkcja mitochondriów jest wystarczająca dla rozwoju niewydolności serca. Kilka niedawno opracowanych modeli myszy zidentyfikowało ekscytujące potencjalne powiązania pomiędzy kontrolowaną funkcją PGC-1. W funkcji mitochondriów i rozwojem niewydolności serca. Sano i in. Ostatnio odkryto, że nadekspresja cykliny T / Cdk9, kinazy polimerazy RNA, wyzwala przerost serca (124). Dalsze badania wykazały, że w kontekście przeciążenia ciśnienia komorowego myszy z nadekspresją Cdk9 w sercu rozwijają piorunującą kardiomiopatię apoptotyczną (125). Badania profilowania genów wykazały, że Cdk9 hamuje ekspresję PGC-1. i jego dalszych celów zaangażowanych w funkcję oddechową mitochondriów. Uratować PGC-1. ekspresja w miocytach sercowych w hodowli zapobiegała apoptozie wywołanej Cdk9. W osobnym modelu myszy, przewlekła aktywacja PGC-1. w sercu, jak ma to miejsce w cukrzycy, doprowadziło do dysfunkcji komorowej. W badaniu wykorzystującym indukowalny, transgeniczny system specyficzny dla serca, przewlekła nadekspresja PGC-1. białko w sercu dorosłej myszy wywoływało mitochondrialne zmiany ultrastrukturalne i zmniejszoną gęstość miofibrylarną, co prowadziło do kardiomiopatii i dysfunkcji rozkurczowej (25). Co ciekawe, mitochondrialna odpowiedź proliferacyjna jest odwracalna, a kardiomiopatia uratowana po zaprzestaniu ekspresji transgenu. Podstawa tej odwracalnej kardiomiopatii jest nieznana, ale może obejmować akumulację reaktywnych związków pośrednich lub nieprawidłowości w generowaniu ATP. Podsumowując, te ostatnie odkrycia sugerują, że w kontekście stresu mechanicznego, takiego jak przeciążenie ciśnieniowe, obniżone poziomy PGC-1. predysponują serce do patologicznej przebudowy związanej z dysfunkcją mitochondrialną i apoptozą. Odwrotnie, przewlekła aktywacja PGC-1. a jego dolne poziomy docelowe, takie jak PPARy, które naśladują stan cukrzycowy, prowadzą również do dysfunkcji komorowej za pośrednictwem mechanizmów, które są odwracalne. Pomimo silnych dowodów na związek między dysfunkcją mitochondriów a niewydolnością serca w modelach genetycznych, rola zmienionego mitochondrialnego wytwarzania ATP w patogenezie nabytych form niewydolności serca jest mniej wyraźna.
[więcej w: olx janów lubelski, mięsak kości, kserostomia ]