przychodnia 2000 katowice

Ekspresja wzrasta przy narodzinach zbiegających się wraz ze wzrostem zdolności oksydacyjnej serca i zmianą okołoporodową z zależności od metabolizmu glukozy do utleniania tłuszczów w celu uzyskania energii (19). PGC-1. jest indukowany przez fizjologiczne bodźce, które zwiększają zapotrzebowanie na ATP i stymulują utlenianie mitochondriów, w tym przeziębienie, post i ćwiczenia (8,19. 23). Aktywacja PGC-1. kaskada regulacyjna zwiększa pojemności mitochondrialnego utleniającego serca w sercu. W miocytach sercowych w hodowli, PGC-1. zwiększa liczbę mitochondrialną, zwiększa ekspresję enzymów mitochondrialnych i zwiększa szybkość utleniania FA i oddychania sprzężonego (19, 24). Stosowano warunkowy sercowy ekspresyjny transgeniczny układ myszy do wykazania, że PGC-1. uruchamia biogenezę mitochondrialną in vivo w sposób zależny od stadium rozwoju: permisywny w okresie noworodkowym, ale mniej w sercu dorosłego (25). Podsumowując, PGC-1. jest indukowalnym koaktywatorem, który koordynuje regulację wyboru paliwa kardiologicznego i mitochondrialnej zdolności wytwarzania ATP. Jak działa PGC-1. wywierać jego plejotropowy wpływ na biogenezę mitochondrialną i funkcję oddechową. Ostatnie prace kilku laboratoriów dostarczyły wgląd w leżące poniżej transkrypcyjne obwody regulacyjne, przez które PGC-1. pośredniczy w jego skutkach (rysunek 2) (6). PGC-1. aktywuje ekspresję jądrowego czynnika oddechowego (NRF-1) i NRF-2 i bezpośrednio koaktywuje NRF-1 na jego docelowych promotorach genów (13). NRF-1 i NRF-2 regulują ekspresję mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (Tfam), kodującego jądro czynnika transkrypcyjnego, który wiąże miejsca regulatorowe na mitochondrialnym DNA i jest niezbędny do replikacji, utrzymania i transkrypcji genomu mitochondrialnego (26. 28) . Ponadto, NRF-1 i NRF-2 regulują ekspresję genów jądrowych kodujących podjednostki łańcucha oddechowego i inne białka wymagane do funkcjonowania mitochondriów (29, 30). Rysunek 2PGC-1. jest integratorem sieci transkrypcyjnej regulującej biogenezę i funkcję mitochondriów. Liczne ścieżki sygnałowe, w tym zależne od Ca2 +, NO, MAPK i szlaki a-adrenergiczne (A3 / cAMP), aktywują PGC-1. bezpośrednio przez zwiększenie albo PGC-1. ekspresja lub aktywność. Dodatkowo szlak p38MAPK selektywnie aktywuje PPARy, co może powodować synergistyczną aktywację w obecności PGC-1 (3, podczas gdy ERK-MAPK ma przeciwny skutek. Te szlaki przekazywania sygnału przenoszą fizjologiczne bodźce, takie jak stres, post i ćwiczenia, do PGC-1. ścieżka. PGC-la, z kolei, koaktywuje partnerów transkrypcyjnych, w tym NRF-1 i -2, ERRa i PPARy, które regulują biogenezę mitochondrialną i szlaki utleniania FA. Linie przerywane wskazują na aktywację, w której pośredniczą szlaki transdukcji sygnału, w przeciwieństwie do aktywacji przez PGC-1 (3, co oznacza się liniami ciągłymi. Strzały od ERR. do NRF i kompleksu PPAR wskazują, że ERR. aktywuje te ścieżki na poziomie ekspresji. PGC-1. współaktywuje receptory jądrowe PPAR i ERR, krytyczne regulatory wykorzystania FA w mięśniu sercowym. PGC-1. reguluje geny uczestniczące w wychwycie komórkowym i mitochondrialne utlenianie FA poprzez bezpośrednią koaktywację PPAR i receptorów związanych z estrogenem (ERR) (Figura 2) (31. 34). PPAR są aktywowanymi FA członami nadrodziny jądrowych receptorów czynników transkrypcyjnych, które służą jako centralne regulatory metabolizmu FA serca. Istnieją 3 izoformy PPAR (a, P / a i P); PPAR. i PPAR. są głównymi regulatorami metabolizmu FA w sercu. PPAR funkcjonują przez wiązanie jako obligatoryjne heterodimery z retinoidowym receptorem X. (RXR .) i rekrutacji koaktywatorów, w tym PGC-1 (3, w odpowiedzi na bezpośrednie wiązanie i aktywację przez FA i ich pochodne, które służą jako ligandy
[hasła pokrewne: lamblia leczenie, leniwe oko, łąkotka przyśrodkowa ]