Metabolizm energii mitochondriów w niewydolności serca: kwestia równowagi

Mitochondria odgrywają kluczową rolę jako platforma dla transdukcji energii, szlaków sygnałowych i szlaków śmierci komórek istotnych dla typowych chorób mięśnia sercowego, takich jak niewydolność serca. Niniejszy przegląd koncentruje się na zdarzeniach związanych z regulacją molekularną i dolnych szlakach efektorowych zaangażowanych w metaboliczne zaburzenia metabolizmu mitochondrialnego, o których wiadomo, że występują w rozwoju niewydolności serca. Wprowadzenie Wszystkie procesy komórkowe są sterowane przez szlaki zależne od ATP. Serce ma stale wysokie zapotrzebowanie na energię związane z utrzymaniem wyspecjalizowanych procesów komórkowych, w tym transportu jonów, funkcji sarcomerycznej i wewnątrzkomórkowej homeostazy Ca2 +. Obciążenie mięśnia sercowego (zapotrzebowanie na energię) i dostępność substratu energetycznego (podaż) są w ciągłym przepływie, ale serce ma ograniczoną pojemność do przechowywania substratu. Tak więc szlaki generujące ATP muszą reagować proporcjonalnie do dynamicznych wahań zapotrzebowania fizjologicznego i dostarczania paliwa. Ramy czasowe takich reakcji regulacji metabolicznej wynoszą od sekund do minut (ostra) lub od godzin do dni (przewlekła) i obejmują regulację na wielu poziomach, w tym allosteryczną kontrolę aktywności enzymu za pośrednictwem metabolitów pośrednich, zdarzenia transdukcji sygnałów i regulację kodowania genów. enzymy i białka ograniczające szybkość. Regulacja metaboliczna jest nierozerwalnie związana z funkcją serca. Ta zależność metabolizm-funkcja ma znaczenie dla chorób, które prowadzą do przerostu serca i niewydolności serca. Postęp do niewydolności serca z dowolnej przyczyny jest związany ze stopniowym, lecz postępującym spadkiem aktywności mitochondrialnych dróg oddechowych, prowadzącym do zmniejszenia zdolności do produkcji ATP. Zredukowana zdolność do transdukcji energii prowadzi do wtórnej deregulacji procesów komórkowych krytycznych dla funkcji pompy serca, w tym manipulacji Ca2 + i funkcji kurczliwej, co powoduje spiralę zwiększonego zapotrzebowania na energię i zmniejszoną funkcję. Pojawiły się dowody, że niedobór energii może być przyczyną i skutkiem niewydolności serca. Regenerujące metaboliczne zdarzenia sercowe mogą także mieć charakter adaptacyjny w niektórych stanach chorobowych. Na przykład w sercu niedokrwiennym zmniejszenie zdolności utleniającej mitochondriów służy zmniejszeniu zużycia tlenu w kontekście ograniczonej dostępności O2. Wiele metabolicznych zdarzeń regulujących dyktowanie wyboru paliwa i zdolności do produkcji ATP w normalnym i niewydolnym sercu występuje na poziomie ekspresji genów. Konsekwencją określonych zdarzeń regulujących metabolizm genu, takich jak adaptacyjne i nieprzystosowawcze w kontekście choroby miokardium, jest obszar intensywnych badań. Celem tego przeglądu jest przedstawienie krótkiego przeglądu szlaków metabolicznych energii serca, z naciskiem na mitochondrium, opisanie obwodów regulacyjnych genów zaangażowanych w regulację metabolizmu mitochondrialnego energii serca w normalnym sercu, w celu podsumowania aktualnej wiedzy na temat tego, jak to metaboliczna sieć regulacyjna uległa zmianie w trakcie rozwoju niewydolności serca i przeglądowi dowodów, które łączą zmieniony metabolizm energii z rozwojem niewydolności serca. Nacisk zostanie położony na mechanizmy regulacji genów i szlaki przekazywania sygnału w górę. Ścieżki metaboliczne energii serca Utlenianie kwasów tłuszczowych (FA) i glukozy w mitochondriach odpowiada za ogromną większość generacji ATP w zdrowym dorosłym sercu (1, 2). FA są korzystnym substratem w mięśniu sercowym dorosłego człowieka, dostarczając około 70% całkowitego ATP (3-5). FA pochodzące z krążących lipoprotein bogatych w triglicerydy i związanych z albuminą niezestryfikowanych FA są utleniane w macierzy mitochondrialnej za pomocą procesu utleniania FA3 (FAO), podczas gdy pirogronian pochodzący z glukozy i mleczanu jest utleniany przez kompleks dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) zlokalizowane w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (ryc. 1)
[więcej w: legionelloza, mielopatia szyjna, lipaza lipoproteinowa ]