marcin michalak poznań

Dostępność chorej tkanki z patogennego miejsca (stawu maziowego) zarówno ułatwiła badanie, jak i umożliwiła identyfikację roli kluczowych cząsteczek zaangażowanych w patogenezę tej choroby. W tym przeglądzie przedstawiamy historyczną perspektywę nakreślającą te badania, które zidentyfikowały kluczową rolę TNF-a. w patogenezie RZS, prowadząc do pierwszych prób klinicznych biologicznego środka leczniczego w tej chorobie. Następnie, patrząc w przyszłość, zwracamy się do innych cytokin, które mogą odgrywać rolę w chorobie, w tym tych zawartych w nadrodzinach IL-1, IL-6 i IL-23 (jako że członkowie tych nadrodzin cytokin są tymi z największą dostępną informacją). ), wraz z wybranymi cytokinami, które wiążą receptor zawierający wspólny łańcuch y (cc). Co ważne, charakter choroby reumatoidalnej uległ zmianie, ponieważ obaj autorzy rozpoczęli studia ponad 20 lat temu. Wynikało to po części z bardziej agresywnej interwencji zainicjowanej wcześniej i znajduje odzwierciedlenie w polepszonych wynikach funkcjonalnych i zmniejszonej progresji erozyjnej manifestującej się w mniejszej liczbie artroplastii (wymiana stawów). Co ważne, tkanka maziówkowa RA, która jest obecnie otrzymywana do analizy ex vivo, jest ogólnie mniej komórkowa i zapalna niż wcześniej analizowana tkanka (niepopublikowane obserwacje autorów). Ponadto, ponieważ jest otrzymywany z operacji wymiany stawu od. Etapu końcowego. choroby, może nie być przydatna do identyfikacji czynników ważnych we wczesnych fazach choroby. Fakty te mają wpływ na identyfikację nowych celów w tej chorobie i mogą również przyczynić się do różnic obserwowanych ostatnio między wynikami badań in vitro i modeli mysich oraz tych dotyczących tkanki chorej na choroby ludzi. Niemniej jednak proponujemy, aby nowe cele terapeutyczne i dalszą poprawę wyników można było uzyskać dzięki ciągłemu wyjaśnianiu biologii efektorowej cytokin. TNF-. i strukturalnie pokrewne cytokiny TNF-a został zidentyfikowany w 1975 r. jako czynnik w surowicy wyizolowany z myszy leczonych endotoksyną, które wywoływały martwicę wywołanego metylcholantrenem mysiego mięsaka (4). Wkrótce stało się jasne, że TNF-a wykazywał inne efekty, w tym zdolność do wywoływania objawów wstrząsu i uszkodzenia wielonarządowego (5) poprzez prozapalne działanie na śródbłonek naczyniowy (przegląd w pozycji 6). Wykazanie, że TNF-a odegrał kluczową rolę w RA, a następnie wykazał jego potencjał do degradacji chrząstki (7) i kości (8) in vitro. Ponadto wykazano, że stosując zdysocjowane hodowlane komórki jednojądrzaste RA, TNF-a i kilka innych prozapalnych cytokin, w tym IL-1 (9), IL-6 (10), GM-CSF (11) i IL-8 (12), były spontaniczne i chronicznie wytwarzane przez pięciodniowy okres hodowli (13). , 14). Co ważne, jeśli TNF-a aktywność biologiczna była zablokowana w tych hodowlach, spontaniczne wytwarzanie zarówno białka IL-1, jak i mRNA IL1B było znacznie zmniejszone i bioaktywność IL-1 została zneutralizowana (13). Sugerowało to, że obecność wielu z tych cytokin nie była przypadkowa, ale że sieć lub hierarchia kontrolowała ich ekspresję. Zgodnie z tym pomysłem wykazano następnie, że blokowanie TNF-a hamował również spontaniczne wytwarzanie GM-CSF (11) (który jest ważny dla indukcji i utrzymania ekspresji MHC klasy II na APC w płynie i tkance maziówkowej) i ekspresji prozapalnej cytokiny IL-6 i chemokiny IL-6 8 (15). Patogenne działanie TNF-a związane z chorobą RA przedstawiono na rycinie 2. Ryc. 2 TNF-. działania istotne dla patogenezy RA. Ta figura ilustruje biologiczne działania TNF-a, które są wytwarzane głównie przez aktywowane makrofagi w zapalnej tkance błony maziowej u pacjentów z RZS.
[podobne: lamblia objawy, neostygmina, leczo kalorie ]