Zatem obniżenie autofagii przez inaktywację beclin zmniejszyło patologiczne spadki wydajności skurczowej wywołane przeciążeniem ciśnieniowym, podczas gdy kompensacyjny wzrost przerostowy pozostał podobny. Jest to zgodne z hipotezą, że indukowana obciążeniem autofagia serca przyczynia się do patologicznej przebudowy komorowej wywołanej stresem hemodynamicznym. Ryc. 7 Przebudowa fizjologiczna w komorze obciążonej ciśnieniem jest zmniejszona, gdy autofagia jest hamowana przez dławienie haploinowe. (A) indukowane przeciążenie. Indukowane spadki funkcji skurczowej, mierzone jako% FS, są znacznie zmniejszone w beclin + /. myszy. Wydajność skurczową mierzono 3 tygodnie po bandowaniu. n = 4 WT sham; n = 4. pozorny; n = 6 WT sTAB; n = 6. zasztyletować. (B) Czterokomorowe skrawki serca traktowane jako wymienione i zebrane po 3 tygodniach. Pasek skali: 2 mm. (C) HW / BW wzrasta podobnie w pasmowym beclin + /. myszy w porównaniu z kontrolą WT. n = 6 WT sham; n = 10. pozorny; n = 7 WT sTAB; n = 8. zasztyletować. . P <0,05 versus. zasztyletować; * P <0,05 versus. pozorny. Tabela Parametry echokardiograficzne, morfometryczne i fizjologiczne 3 tygodnie po operacji sTAB Beclin promuje autofagię i patologiczną przebudowę komorową. W komórkach ludzkiego raka sutka nadekspresja Beclin promuje autofagię (29). Aby przetestować hipotezę, że autofagia kardiomiocytarna wywołana obciążeniem jest nieprzystosowana, wygenerowaliśmy myszy Tg, które nadeksprymują Beclin 1, napędzane przez specyficzny względem kardiomiocytów promotor a-MHC. Nadekspresja Beclin wywołała niewielki wzrost aktywności autofagicznej w warunkach spoczynkowych (Figura 8, A i B). Ponadto indukowane głodem zwiększenie autofagii było istotnie wzmacniane w sercach z wiązką tg (Figura 8, A i B). Tak więc nadekspresja Beclin jest wystarczająca do zwiększenia indukowanej stresem autofagii kardiomiocytów. Figura 8 Autofagia indukowana przez przeszczepienie jest zwiększona u myszy beclin Tg. (A) autofagia wywołana głodem (24 godziny), objawiająca się punktowymi kropkami GFP-LC3, ulega znacznemu wzmocnieniu w sercach beclin Tg. Wszystkie zdjęcia zostały pobrane z podstawowej przegrody, a pozbawienie substancji odżywczych było ograniczone do 24 godzin, a nie 48 godzin, ze względu na wzmocnioną odpowiedź autofagiczną w sercach potrójnego Tg. Pasek skali: 35 .m. (B) Kwantyfikacja agregatów GFP na pole mikroskopowe (14479. M2, podstawowa przegroda) wykazała istotną regulację w górę aktywności autofagicznej w sercach tglin1 Tg narażonych na głodzenie. n = 3. 5 mikroskopijnych pól w każdej z 5 myszy. * P <0,05 versus fed; P <0,01 względem karmienia. Aby zbadać wpływ zwiększonej autofagii na przebudowę serca, najpierw ustaliliśmy, czy umiarkowany wzrost autofagii obecny w warunkach podstawowych w momencie skurczu .g był wystarczający do zaindukowania remodelacji komorowej. Wielkość i wydajność komorowa badano na myszach w wieku do 10 miesięcy. W beclin Tgs funkcja skurczowa mierzona jako% FS w badaniu echokardiograficznym była prawidłowa (WT: 62 . 6%, n = 6; Tg: 63 . 8%, n = 6; P = NS), a wielkość komorowa pozostawała niezmieniona (dane nie pokazany). Również program genów płodowych nie był aktywowany w sercach potrójnych Tg (Suplementalna Figura 7). Łącznie dane te są zgodne z brakiem istotnego wpływu nadekspresji Beclin na przebudowę komorową w warunkach spoczynku. Aby zbadać wpływ zwiększonej autofagii na remodeling wywołany stresem, eksponowaliśmy myszy beclin Tg na stres ciśnieniowy. Po pierwsze, myszy Beclin Tg (n = 7) poddane silnemu stresowi ciśnieniowemu (sTAB) przejawiały istotnie zwiększoną śmiertelność (14% przeżycie w tygodniu, n = 7) w stosunku do myszy WT (100% przeżywalności w tygodniu, n = 6 ), zgodnie z rozszerzoną patologiczną przebudową w beclin Tgs [więcej w: kserostomia, mięsak kości, łąkotka przyśrodkowa ]