Autofagia serca jest dezadaptacyjną odpowiedzią na stres hemodynamiczny

Przerost serca jest głównym predyktorem niewydolności serca i dominującym zaburzeniem o wysokiej śmiertelności. Niewiele jednak wiadomo na temat mechanizmów regulujących przejście od stabilnego przerostu serca do zdekompensowanej niewydolności serca. Tutaj przetestowaliśmy rolę autofagii, konserwatywnej ścieżki pośredniczącej w rozkładzie masy długożyciowych białek i organelli komórkowych, które mogą prowadzić do śmierci komórki. Aby oszacować aktywność autofagiczną, opracowaliśmy linię. Autofagicznego reportera. myszy i potwierdził, że autofagię kardiomiocytów można indukować przez krótkotrwałe pozbawienie składników odżywczych in vivo. Przeciążenie ciśnieniem wywołane przez bandaż aorty spowodowało niewydolność serca i znacznie zwiększyło autofagię serca. Indukowana obciążeniem aktywność autofagiczna osiągnęła maksimum 48 godzin i pozostała znacząco podwyższona przez co najmniej 3 tygodnie. Ponadto aktywność autofagiczna nie była jednorodna przestrzennie, ale raczej występowała na szczególnie wysokich poziomach w przegrodzie podstawowej. Heterozygotyczne rozerwanie genu kodującego Beclin 1, białka wymaganego do wczesnego tworzenia autofagosomu, zmniejszyło autofagię kardiomiocytów i zmniejszyła patologiczną przebudowę wywołaną przez silny stres. Odwrotnie, nadekspresja Beclin zwiększyła aktywność autofagiczną i uwydatniła patologiczną przebudowę. Podsumowując, odkrycia te wskazują na autofagię w patogenezie niewydolności serca wywołanej obciążeniem i sugerują, że może to być cel dla nowej interwencji terapeutycznej. Wprowadzenie W odpowiedzi na stres związany z aktywacją neurohormonalną, nadciśnieniem lub innym uszkodzeniem mięśnia sercowego, serce początkowo kompensuje adaptacyjny przerostowy wzrost masy serca. Przy długotrwałym stresie serce ulega widocznej nieodwracalnej zmianie, powodując rozszerzenie i zmniejszoną wydajność. W badaniach epidemiologicznych patologiczny przerost serca jest głównym predyktorem niewydolności serca, wiodącym rozpoznaniem w wyładowczym szpitalu w USA oraz zaburzeniem, którego śmiertelność utrzymuje się na wysokim poziomie około 50% po 5 latach (1). Pomimo znaczenia hipertrofii jako preludium do niewydolności serca, mechanizmy rządzące przejściem od hipertrofii do niepowodzenia są słabo poznane. Rygorystyczna regulacja obrotu białkiem ma kluczowe znaczenie w długożyciowych komórkach postmitotycznych, takich jak miocyty sercowe, w których zdolność do wymiany komórek jest ograniczona, chociaż białka wewnątrzkomórkowe i organelle podlegają ciągłemu recyklingowi. Podczas hipertroficznego wzrostu, zwiększona synteza białek prowadzi do zwiększenia wielkości poszczególnych miocytów i zwiększonej organizacji sarcomere. Z kolei dekompensacja wiąże się ze ścieńczeniem ścian komór komorowych poprzez połączenie proteolizy i / lub śmierci miocytów z późniejszym zastąpieniem tkanki zwłóknieniowej. Liczne szlaki sygnałowe przyczyniły się przyczynowo do wywołanej stresem przebudowy serca (2, 3), a wiele z tych samych szlaków zaangażowanych jest również w śmierć komórki. Autofagia jest wysoce konserwatywnym komórkowym mechanizmem recyklingu białek, który może doprowadzić do programowanej śmierci komórki (tak zwana śmierć komórki programowana typu II). Autofagię można indukować przez głodzenie, niedotlenienie, stres wewnątrzkomórkowy, hormony lub sygnały rozwojowe (4. 6). Zajmuje się obrotem mitochondriów i peroksyzomów i jest główną ścieżką lizosomalną do nieselektywnego dostarczania składników cytoplazmatycznych w okresach głodu lub stresu (5, 7). W niektórych sytuacjach, takich jak pozbawienie substancji odżywczych, aktywność autofagiczna jest adaptacyjna, ponieważ degradacja składników cytozolowych zapewnia aminokwasy i substraty dla pośredniego metabolizmu. Autofagia może także eliminować uszkodzone białka i organelle, które w innym przypadku mogą być toksyczne lub powodować śmierć apoptotyczną. Jednak w innych sytuacjach rozregulowana autofagia może przyczyniać się do patogenezy choroby (4), w tym zaburzeń neurodegeneracyjnych (8. 10), miopatii szkieletowej, raka (11, 12) i chorób zakaźnych (13)
[podobne: malwa czarna, leczenie odleżyn, łuszczyca stawowa ]